Bioequivalenza: perchè l'intervallo di confidenza non fa la differenza.

Le quantità di principio attivo presenti in un equivalente e nel suo originator sono, per legge, uguali. La presunta differenza del 20% (massima tollerata), di cui spesso si sente parlare, non riguarda il suo contenuto bensì la sua biodisponibilità o AUC (Area Under Curve), cioè un parametro farmacocinetico. La variabilità della biodisponibilità, se contenuta entro tale limite (20%), non produce alcun effetto clinico.

Quando ci si riferisce a questa variabilità, si fa spesso riferimento all'intervallo di confidenza, indicando in particolare la formula IC90: 0,80-1,25. Vediamo meglio cosa significa. Essa indica il rapporto medio tra l’AUC dell’equivalente e quella dell’originatore, che deve ricadere nell’intervallo di confidenza (IC90) specificato.

Solo se tale condizione è soddisfatta (e deve esserlo non solo per l’AUC, ma anche per altri parametri farmacocinetici), l’equivalente sarà definito tale e potrà essere commercializzato. Analizziamo più da vicino il concetto di IC90 e il significato dei suoi limiti di 0,80 e 1,25.

IC90: Intervallo di Confidenza (o limite fiduciario) al 90%

Se dobbiamo misurare la media del peso corporeo di una scolaresca di 1000 alunni, possiamo scegliere di pesare un campione di soli 150 alunni ed avere una media campionaria, poniamo, per esempio, di 67,4 Kg. Possiamo anche ripetere quest’operazione 100 volte, ovviamente su 100 campioni diversi della stessa scolaresca (cambiando ogni volta tutti o solo una parte degli alunni). Se almeno 90 volte otterremo un risultato compreso tra un minimo di 59Kg ed un massimo di 76Kg, diremo che la media trovata sarà 67,4Kg con un IC90 compreso tra 59Kg e 76Kg.

Intervallo 0,80 – 1,25: come si concilia col 20%?

In questo confronto tra due grandezze, la parte considerata variabile è sempre il 20% della grandezza maggiore. Immaginiamo di confrontare l’AUC media del farmaco equivalente con l’AUC media dell’originatore. Possiamo ipotizzare 3 casi.

Caso 1: l’AUC dell’originatore è maggiore.

L’AUC dell’originatore non può superare quella dell’equivalente di oltre il proprio 20%. Se l’AUC dell’originatore misura 1, quella dell’equivalente dovrà essere di almeno 0,80 (limite minimo dell’intervallo di oscillazione).

Caso 2: le due AUC sono uguali.

il problema, evidentemente, non si pone.

Caso 3: l’AUC dell’equivalente è maggiore.

L’AUC dell’equivalente non può superare quella dell’originatore di oltre il proprio 20%. Vuol dire che se l’AUC dell’originatore misura 1, quella dell’equivalente potrà misurare al massimo 1,25 (limite massimo dell’intervallo di oscillazione).

La figura sottostante mostra come, in ogni caso, la differenza massima tollerata corrisponda ad un quinto (20%) dell’AUC più grande.

Esempi in ambito completamente diverso possono aiutare a comprendere che la percentuale è un valore relativo e che può cambiare a seconda del riferimento utilizzato.

  • Esempio 1: stessa percentuale, ma i conti…non tornano

Se un abito che costa 100€ viene scontato del 20%, vuol dire che l’acquirente potrà comprarlo a 80€. Se, però, il negoziante vorrà poi ri-aumentare il prezzo e riportarlo a 100€, non sarà sufficiente apportare un incremento del 20%, perché in tal modo si arriverebbe solo a 96€ (20% di 80 è 16) e non agli originali 100.

  • Esempio 2: tassa turistica

Allo stesso modo, se acquistiamo un oggetto per 125€ e sappiamo che 25€ sono tasse turistiche, ne deduciamo che un abitante del luogo potrà acquistarlo a 100€, risparmiando cioè il 20% (non il 25!).

  • Esempio 3: emissione senza…delusione

Se un professionista vuole che la sua prestazione venga pagata 100€ netti e la tassazione è del 20%, non dovrà emettere una fattura di 120€, bensì di 125€.

L'intervallo di confidenza quindi non è una misura prefissata, ma indica sempre un margine di variabilità relativo alla curva che si sta prendendo in considerazione nel test. Questa variabilità nelle curve di biodisponibilità dei farmaci è naturale ed è dovuta soprattutto alle differenze individuali nell'assorbimento e nel metabolismo dei medicinali. Nel confronto fra un farmaco equivalente e il suo originator, ma anche nel confronto fra lotti diversi di uno stesso farmaco, ad esempio, mantenere questa variabilità entro il limite del 20% assicura che l'effetto clinico osservato dopo l'assunzione dei due campioni sia lo stesso. Una tutela importante che dovrebbe rassicurarci sull'efficacia e la sicurezza dei medicinali equivalenti.